SARS의 전염성을 특성화하는 신생아 마우스 모델

Apr 29, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 3026(2023) 이 기사 인용

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SARS-CoV-2 전염 연구에서 소동물 모델은 어려운 과제였으며, 대부분의 연구자는 골든 햄스터나 흰족제비를 사용했습니다. 생쥐는 저렴한 비용, 광범위한 가용성, 규제 및 사육 문제가 적고 다용도 시약 및 유전 도구 상자가 존재한다는 장점이 있습니다. 그러나 성체 쥐는 SARS-CoV-2를 강력하게 전염시키지 않습니다. 여기서 우리는 임상 SARS-CoV-2 분리균의 전파를 허용하는 신생아 생쥐를 기반으로 한 모델을 확립했습니다. 우리는 변종 알파(B.1.1.7), 베타(B.1.351), 감마(P.1), 델타(B.1.617.2), Omicron과 비교하여 조상 WA-1의 방향성, 기도 복제 및 전달을 특성화합니다. BA.1 및 Omicron BQ.1.1. 우리는 인덱스 마우스에서 전염성 입자 흘리기의 타이밍과 크기의 변종 간 차이를 식별하며, 둘 다 접촉 마우스에 대한 전송을 형성합니다. 또한, 우리는 ORF6 또는 ORF8 숙주 길항제가 결여된 두 개의 재조합 SARS-CoV-2를 특성화합니다. ORF8을 제거하면 바이러스 복제가 하부 호흡기로 이동하여 모델에서 전송이 크게 지연되고 감소됩니다. 우리의 결과는 SARS-CoV-2 전염의 바이러스 및 숙주 결정인자를 특성화하는 동시에 이러한 맥락에서 보조 단백질의 역할을 밝히는 신생아 마우스 모델의 잠재력을 보여줍니다.

전 세계적인 백신 접종 노력과 자연 면역력 증가에도 불구하고 새로운 SARS-CoV-2 변종은 계속해서 수백만 명의 사람들을 감염시키고 건강에 부담을 주고 있습니다. 우려되는 과거 변형에는 Alpha(B.1.1.7), Beta(B.1.351), Gamma(P.1), Delta(B.1.617.2) 및 Omicron(B.1.1.529)이 포함됩니다. 계통 XBB.1.5는 현재 2023년 상반기를 지배하고 있습니다1. 스파이크(S), ORF1a, ORF1b, Nucleocapsid(N), ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF8, ORF9b, Envelope(E)를 포함하여 바이러스 게놈 전체의 주요 유전자에서 변종은 다릅니다. ) 및 멤브레인(M). 스파이크의 변화에 ​​많은 관심이 집중되었습니다. 왜냐하면 이 외피 당단백질은 현재까지 대부분의 백신 접종 전략의 표적이 되는 항원이고2 바이러스가 세포로 진입하는 데 핵심이기 때문입니다3. SARS-CoV-2 변종에서 돌연변이를 축적하는 다른 주요 핫스팟은 SARS-CoV-2가 8을 인코딩하는 보조 단백질이며 일부는 항바이러스 숙주 반응, 특히 유형 I 인터페론 생산 및 반응의 길항제 역할을 합니다4,5,6 . SARS-CoV-2 ORF에 대한 우리의 지식은 SARS-CoV-1 및 기타 코로나바이러스와의 기능적 유사성을 추론하는 것뿐만 아니라 ORF cDNA 과발현 구조 또는 완전 재조합 SARS-CoV-27,8,9,10을 사용한 기능적 연구에서 비롯됩니다. 새로운 변종의 출현과 동시에 발생하는 SARS-CoV-2 감염 건수 증가는 이러한 변종의 전파력 강화에 대한 우려를 불러일으켰고, 이는 코로나19 팬데믹 해결에 상당한 영향을 미쳤습니다11.

SARS-CoV-2 변종의 분자적 특성화는 적절한 항바이러스 전략을 개발하는 능력에 필수적입니다. 이전 연구에서는 수용체 결합 및 친화도, 항원 탈출 및 복제 역학은 물론 병인 및 면역 회피를 평가하여 SARS-CoV-2 변종을 특성화했습니다12,13. 그러나 변종 전달과 변종별 전달 차이를 지배하는 분자 메커니즘에 대한 비교 연구는 여전히 부족합니다. 이는 부분적으로 흰족제비나 햄스터와 같은 현재 동물 모델에 내재된 한계 때문입니다. SARS-CoV-2 발병 및 전파 연구를 위한 탁월한 모델이지만14,15,16 특수 수용소가 필요하고, 지수당 접촉 동물 수가 제한되어 있으며, 종별 시약이 부족하고, 유전 정보 이용 가능성이 없거나 제한되어 있습니다. 전염의 숙주 요인에 대한 기계적 연구를 수행하기 위한 조작. 대조적으로, 생쥐는 다양하고 쉽게 사용할 수 있는 유전 도구 상자를 제공하며 시약은 널리 사용 가능합니다. 그러나 성체 쥐는 감염되기 쉬움에도 불구하고 인플루엔자 바이러스와 같은 호흡기 바이러스를 효율적으로 전파하지 못합니다. 우리는 이전에 30년 넘게 세균 감염과 7년 동안 전염을 연구하는 데 사용된 모델인 신생아 마우스17를 사용하여 인플루엔자 바이러스에 대한 이러한 장애물을 극복했습니다. 이 모델은 또한 마우스 파보바이러스 전염을 연구하기 위해 다른 사람들에 의해 성공적으로 적용되었습니다. 우리의 이전 연구에서는 인플루엔자 바이러스 종별 전염 차이, 인플루엔자 바이러스 전염 보호에서 체액성 면역의 역할, 인플루엔자 바이러스-연쇄구균 폐렴 동시 감염 중 시알리다제 발현의 영향을 밝혀냈습니다17. 그러나 SARS-CoV-2에 대해서는 모델이 확립되어 있지 않습니다.